生理学研究所は、視床下部腹内側核の神経細胞において、SF1/Ad4BPニューロンを直接化学的に刺激すると、食欲を抑えて熱産生を高めると共に、骨格筋などの末梢組織においてインスリンの働きを高めて糖の利用を促進することを、マウスを用いて明らかにしたと発表した。糖の利用促進を行う一方で、肥満の原因となる白色脂肪細胞への糖の取り込みは促進しなかった。

同研究は、自然科学研究機構生理学研究所の箕越靖彦教授、吉村由美子教授、小林憲太准教授、星薬科大学の塩田清二特任教授、九州大学大学院医学研究院および東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科の小川佳宏教授らの共同研究グループによって行われた。研究結果は、2017年7月3日にアメリカ糖尿病学会学会誌「diabetes」のオンライン版に掲載された。

マウスSF1ニューロンの神経活動がDREADD法により増加 (出所:生理学研究所Webページ)

骨格筋など末梢組織での糖の利用は、膵臓から分泌されるホルモン・インスリンによって促進される。だが、近年の研究によって、脳の中でも特に視床下部の脳領域の神経細胞が、単独或いはインスリンと協同して、末梢組織の糖の利用を促進することが明らかとなってきた。しかし、どの神経細胞が末梢組織の糖利用を促進するかは不明だった。

また、ヒトの体内の脂肪細胞で産生され、血中に分泌されるホルモン・レプチンは、主に視床下部の神経細胞(ニューロン)に作用を及ぼして、食欲を抑え、熱産生を高める。箕越教授の研究グループは、レプチンにはこれらの作用に加え、視床下部、中でも視床下部腹内側核の神経細胞に直接働き、骨格筋などの末梢組織においてインスリンの働きを高め、糖の利用を促進することを報告してきた。同研究グループではレプチンが視床下部腹内側核ニューロンに作用することで効果を発揮すると考えているが、その中にはさまざまな機能を持つ神経細胞があり、例えば糖尿病のように血糖を逆に上昇させる神経細胞も存在する。そのため、血糖を上昇させず、糖利用を促進する視床下部腹内側核ニューロンを明らかにすることが必要となる。

同研究グループは、視床下部腹内側核ニューロンの中で、末梢組織の代謝に調節作用を及ぼすと考えられるSF1/Ad4BPニューロン(以下、SF1ニューロン)に注目し、その機能を調べた。SF1/Ad4BPニューロンの神経活動を選択的に高めるために、今回、DREADD法(Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drug)という、特定の神経細胞の神経活動を増加、および抑制できる方法を採用した実験を行った。

この方法によってマウスのSF1ニューロンを選択的に活性化すると、摂食量が低下して、熱産生が高まると共に、全身の糖利用が促進した。そこで、どの組織に糖の取り込みが高まるかを調べたところ、エネルギー消費器官である骨格筋、心臓、褐色脂肪組織用語説明3において選択的に糖の取り込みが高まることが判明した。脂肪を貯蔵する白色脂肪組織では、糖の取り込みは全く変化しなかった。

SF1ニューロンの神経活動を高めると、摂食量が低下、熱産生が増加すると共に、インスリンによる糖利用が促進する (出所:生理学研究所Webページ)

また、インスリンを投与すると、SF1ニューロンを活性化したマウスは、活性化しないマウスに比べて、糖の取り込みが骨格筋、心臓、褐色脂肪細胞において増加し、結果として、全身で見ても糖利用も顕著に促進した。骨格筋細胞などの細胞膜にはインスリン受容体蛋白質があり、インスリンがインスリン受容体蛋白質に結合すると、情報を細胞内に伝え、Aktなどいくつかの細胞内タンパク質を活性化して、糖の取り込みを促進する。今回の研究により、SF1ニューロンを活性化すると、インスリン受容体とAktが共に活性化することを見出した。実験結果から、SF1ニューロンを活性化すると、骨格筋によってインスリンの働きが高まり、その結果、糖の取り込みが亢進したと考えられる。

以上の実験結果から、SF1ニューロンを活性化すると、レプチンをマウスに作用させた時と同様に、摂食量や熱産生に作用を及ぼして抗肥満効果を引き起こし、まるで運動のように、糖取り込みの最大組織である骨格筋においてインスリンの働きを高めて、糖の取り込みを促進することが分かった。SF1ニューロンがどのようにして骨格筋でのインスリン作用を増強するかは、まだ明確には分かっていないが、別の研究から交感神経を介することが示唆される。

今回の発見は、肥満の病因解明、また2型糖尿病の原因と言われるインスリン抵抗性の発症メカニズムの解明と新しい治療法の確立に繋がることが期待される。