山口大学(山口大)と日本医療研究開発機構は3月24日、長寿遺伝子産物「サーチュイン」として知られる脱アセチル化酵素「SIRT1」を脳で活性化させることにより、ストレスを長期間受けてもうつ病になりにくくなる可能性があることをマウスで確認したと発表した。

同成果は、山口大学大学院 医学系研究科 渡邉義文教授、内田周作講師、山形弘隆講師、樋口尚子助教らの研究グループによるもので、3月23日付けの米科学誌「Biological Psychiatry」オンライン版に掲載された。

同研究グループはこれまでに、うつ病患者末梢白血球におけるSIRT1遺伝子の発現量の減少を報告しており、また、他グループのうつ病患者に対する大規模遺伝子解析結果からもSIRT1遺伝子とうつ病との強固な関連性が示唆されている。しかし、SIRT1の発現・機能異常とストレス誘発性のうつ病との因果関係は明らかになっていなかった。

今回、同研究グループは、遺伝的背景の異なるC57BL/6(B6)マウスとBALB/c(BALB)マウスに慢性ストレスを6週間負荷し、うつや不安行動を測る社交性試験を行った。この結果、BALBマウスは相手マウスとの接触を嫌うなど不安・うつ様行動の増加が認められたが、B6マウスは不安・うつ様行動の増加は観察されなかった。そこで、これら2種類のマウスの脳内でどのような違いがあるか調べたところ、ストレスに弱いBALBマウスの海馬では、SIRT1の量が減少していた一方で、ストレスに強いB6マウスの海馬では、SIRT1の量は変化していないことがわかった。

さらに、BALBマウスの海馬に対し、野生型のSIRT1および活性を阻害するドミナントネガティブ型SIRT1をそれぞれ過剰発現させたところ、ドミナントネガティブ型SIRT1を過剰発現させたマウスは不安・うつ様行動の増加が観察されたが、野生型SIRT1を過剰発現させたBALBマウスは、慢性ストレス負荷後の不安・うつ様行動が消失した。またSIRT1の阻害剤および活性化剤をBALBマウス海馬内にそれぞれ投与し、マウスの行動を評価した結果、阻害剤を投与したマウスは不安・うつ様行動の増加を示したが、活性化剤を投与したマウスに慢性ストレスを負荷した場合では、対照群に認められた不安・うつ様行動の増加が消失した。この結果により、SIRT1の機能を高める薬は、ストレス抵抗性を誘導することが示唆されたといえる。

同研究グループは今回の結果について、今後、SIRT1を標的とした新たな抗うつ薬の開発につながることが期待できると説明している。

今後の展開