京都府立医科大学と科学技術振興機構は11月11日、マウスES細胞を用いて細胞分化と密接に関連した体内時計の発生メカニズムを解明したと発表した。

同成果は、同大学大学院医学研究科 八木田和弘 教授、同 梅村康浩 助教、米テキサス大学のジョセフ・タカハシ 教授、大阪大学の安原徳子 博士(現 医薬基盤研究所)らの共同研究によるもの。11月10日(現地時間)の米科学雑誌「アメリカ科学アカデミー紀要」のオンライン速報版に掲載された。

体内時計は、「昼と夜」という地球の環境周期を予測し、これに先んじて身体の機能を適応させることで生体機能を維持する役割を担っている。哺乳類では、睡眠覚醒リズムのみならず、内分泌やエネルギー代謝、循環器機能や消化器機能など様々な生理機能の約24時間周期のリズム(概日リズム)を生み出している。シフトワーカーなど、不規則な生活を長年続けることによる体内時計の乱れは、様々な健康問題を引き起こすことが分かっている。

哺乳類の体内時計は、全身のほとんどの細胞に備わっている、普遍的な細胞機能でもある。体内時計は一生にわたって時を刻み続けるが、発生初期段階では体内時計のリズムが見られず、発生過程を通して形成されると考えられている。しかし、体内時計の発生メカニズムは今までほとんど分かっていなかった。

八木田教授は、マウスES細胞を用いたこれまでの研究で、ES細胞に体内時計のリズムが見られないこと、培養皿上で分化誘導培養すると細胞自律性に約24時間周期の体内時計リズムが形成されることを世界で初めて発見していた。この発見から、体内時計の発生が細胞分化制御と何らかの関連があるのではないかということが示唆されていた。

同研究グループは今回、マウスES細胞を用いた研究で、細胞分化に関連する遺伝子を欠損したES細胞では、分化誘導によっても体内時計が正常に形成されないことを突き止めた。また、体内時計リズムがない細胞には共通して、周期的に核内に蓄積されるはずの「PERIOD(PER)」というタンパク質が細胞質に留まり、その結果核内蓄積が起こらないことが判明した。

この現象の制御する鍵因子を同定するために研究を進めたところ、タンパク質の核内への移行を制御し、細胞分化制御に必須の役割を果たすインポーチンの一種に異常が起きると、PERタンパク質の細胞内局在パターンにも異常を来すことが確認された。

同研究グループは、細胞分化と体内時計という普遍的な細胞機能に、これまで考えられていなかった新たな関係性を見いだしたことで、これまで統一的見解が無かった体内時計と「がん」との関係の理解や、新たな体内時計の活用法開発などの応用にもつながると期待されるとしている。

哺乳類における体内時計発生の概要