京大、腎臓の繊維化と腎性貧血の原因を究明 - 治療方法も開発

京都大学は9月13日、慢性腎臓病の2大合併症である「腎臓の繊維化」と「腎性貧血」が発生段階に腎臓に移入した1種類の細胞の機能不全によって起こること、その細胞を制御することによって2大合併症の治療が可能なることを発表した。京都大学次世代研究者育成センター「白眉プロジェクト」の柳田素子特定准教授、医学研究科の高瀬昌幸大学院生、医学部附属病院の浅田礼光研修医らによる成果だ。

慢性腎臓病が進行すると、その原因疾患によらず腎臓は繊維化を来たし、繊維化とともに回復や再生が困難となっていく。腎臓の繊維化に関する知見は他臓器と比べて不十分であり、繊維化の際に増殖し、細胞外マトリックスを産生する「αSMA陽性myofibroblast」(悪玉線維芽細胞)の由来についても、未だに一定した見解がない状態だ。

一方で、腎臓は赤血球産生に必須のホルモンである「エリスロポエチン」(EPO)を産生分泌する内分泌器官でもあるが、慢性腎臓病が進行すると、EPOが腎臓で十分に産生されなくなり、結果として重篤な腎性貧血を来すことになる。慢性腎臓病患者は腎性貧血治療のために遺伝子組み換えEPOを定期的に投与し続ける必要があり、その医療費だけでも年間800億円を超えているという具合だ。

EPO産生細胞は腎臓の「間質」に存在するといわれているが、その単離には成功しておらず、その性質には不明な点が多く残されているのが現状である。慢性腎臓病でなぜEPO分泌が不十分になり、腎性貧血を来すのかについても定説がない状況だ。

今回の研究では、健康な腎臓に存在する線維芽細胞のほぼすべてが発生段階に腎臓に移入する「神経堤」由来細胞であること、神経堤由来線維芽細胞こそが健康な腎臓におけるEPO産生細胞であること、神経堤由来線維芽細胞が腎臓病では悪玉細胞に形質転換して線維化を担う細胞であることが発見された。

なお、神経堤とは、発生段階において一過性に神経管の背側に出現し、そこからさまざまな組織に遊走して末梢神経や色素細胞、副腎髄質などに分化する細胞集団のことである。

そのほか、神経堤由来線維芽細胞が悪玉細胞化する過程で、EPO産生能が低下することが腎性貧血の原因であること、低下したEPO産生能は少量「dexamethasone」や「neurotrophin」によって回復可能であることも判明。さらに、エストロゲン受容体調節薬「タモキシフェン」を投与することによって、腎性貧血だけでなく、繊維化も回復させることが可能であることも確認された。

現在は、神経堤由来線維芽細胞を標的とした、腎性貧血と線維化に有効な薬剤の開発を進めているとしている。