東京医科歯科大学、動脈硬化発症の鍵となる分子を同定 - 治療法開発へ期待

東京医科歯科大学は2月19日、過度の脂肪摂取が動脈硬化を引き起こすための鍵分子を同定したことを明らかにした。今回の発見で、動脈硬化症の新規治療法開発への応用が期待できるという。

過剰な脂質摂取は動脈硬化症の発症に関与し、血中のコレステロール値が高いと動脈硬化症・心筋梗塞のリスクが高まることが知られている。だが、食事からのコレステロール摂取と動脈硬化症との関連についてはまだ医学的根拠が少なく、脂質の過剰摂取が動脈硬化症を引き起こす機序も十分に判明していない。

同大学大学院 血管代謝探索学分野・先進倫理医科学分野の大坂瑞子助教と吉田雅幸教授らの研究チームは今回、高脂肪食摂取による動脈硬化症の発症には白血球の一種である「好中球」の活性化が重要であり、「C5a」と呼ばれる補体因子が鍵分子であることを世界で初めて明らかにした。

研究チームは、動脈硬化症につながる血管炎症を観察するため、生体内蛍光顕微鏡システムを開発し、マウス生体内大血管の白血球接着現象の可視化実験を実施。これまでに、動脈硬化症モデル動物の大血管では白血球接着現象が亢進していることを発見していた。

今回、生体内観察システムを使って、高脂肪食を与えた野生型正常マウスの大腿(だいたい)動脈を観察したところ、動脈硬化モデルマウスのような白血球接着が、投与2週間後から徐々に起こっていることを見いだした。

この時点で高脂肪食摂取マウスと通常食摂取マウスの血液中のタンパク質を網羅的に比較解析してみると、高脂肪食摂取マウスでは補体成分であるC5aという分子が非常に高い値を示していた。補体は血液中に含まれ、感染症における病原菌排除や活性化作用などのさまざまな炎症性疾患に関与しているが、高脂肪食や動脈硬化症との関連は知られていなかった。

さらに、C5aが好中球に作用すると単球走化因子として知られる「MCP-1」の産生が亢進することも判明。C5aによって活性化された好中球が、MCP-1を活発に産生し、慢性炎症としての血管炎症状態に移行することが明らかになった。

これらの結果におけるC5aの重要性を確認するため、C5a受容体拮抗薬をマウスに投与し実験を行った。その結果、大血管における白血球の接着は阻害され、血液中のMCP-1の上昇も抑制された。さらに、好中球のみが特異的に蛍光発色するマウスや、好中球分画のみを特異的に除去する手技を用いてマウスの実験を行うと、高脂肪食負荷によって大血管に接着している細胞は好中球であることが明らかになった。

同大学はこの研究成果を踏まえ、「C5aによる好中球の活性化が血管炎症から動脈硬化症への進展に関与する可能性が考えられます。また、動脈硬化症だけでなく、血管炎症反応が関与するほかの病態の発症機序の解明への糸口となる重要な発見です」とコメント。そのうえで、「今後、本研究で同定された好中球活性化因子・C5aを標的とする新たな動脈硬化症・心筋梗塞の診断・治療戦略の開発が期待されます」としている。